Setelah Bumi dihancurkan oleh alien yang disebut dengan Gauna, sisa manusia yang selamat menyelamatkan diri ke luar angkasa ke dalam kapal besar disebut Sidonia. Setelah terombang-ambing di luar angkasa selama beberapa milenia, Sidonia diserang lagi oleh Gauna. Sekali lagi, manusia harus menghadapi ancaman kepunahan, kemenangan sementara melawan Gauna didapat berkat bantuan hibrida manusia-Gauna, Shiraui Tsumugi, dan pilot andalan Tanikaze Nagate. 10 tahun berlalu… Orang-orang Sidonia kembali dalam ketenangan. Hari demi hari berganti dan Tsumugi mulai menyadari perasaannya terhadap Nagate, yang dianggap sebagai pahlawan dari Sidonia. Akan tetapi, seperti yang diketahui Kapten Kobayashi, selama Gauna hidup, kedamaian takkan berlangsung lama. Keputusan pun dibuat: pertempuran terakhir, di mana nasib para manusia penyintas dipertaruhkan. Selagi kehancuran mendekat, apakah para kru Sidonia mampu melindungi apa yang mereka sayangi?