Misi 100 Tahun (100 Years Quest) adalah misi yang sangat menantang dan berbahaya sehingga tetap tidak ada yang dapat menyelesaikannya hingga saat ini. Meskipun banyak penyihir yang telah mencoba untuk melakukan misi yang melelahkan ini, hasilnya berakhir dengan kekalahan besar atau bahkan  lebih buruk lagi. Meskipun demikian, Natsu Dragneel dan teman-temannya -Lucy Heartfilia, Gray Fullbuster, Erza Scarlet, dan Wendy Marvell, bersama dengan Exceed Happy dan Carla- dengan penuh semangat memulai misi tersebut.

Setahun setelah guild Fairy Tail berhasil mengalahkan Acnologia dan Zeref, Natsu dan timnya melakukan perjalanan ke benua utara Guiltina, di mana mereka mencari pemilik Misi 100 Tahun ini dan menerima misi yang nyaris mustahil, yaitu menyegel Lima Dewa Naga – Mereka adalah sekelompok individual yang memiliki kekuatan besar yang mana jika dibiarkan, dapat menyebabkan kehancuran global. Sementara itu, seorang anggota baru yang penuh semangat bernama Touka direkrut ke Fairy Tail. Meskipun dengan semangat dan sifatnya yang menggebu-gebu membuatnya sempurna di dalam Guild, tampaknya ada hal yang jauh lebih penting di dalam dirinya.

Bertekad untuk menyelesaikan misi mereka yang terlihat sulit untuk dapat diatasi, Natsu dan teman-temannya mulai mencari Dewa Naga yang berbahaya. Namun, begitu bertemu dengan guild kegelapan baru bernama Diabolos, bersama dengan rekrutan terbaru Fairy Tail yang menunjukkan warna aslinya, Natsu dan timnya akan menemukan bahwa Misi 100 Tahun bukanlah satu-satunya tantangan yang harus mereka hadapi